Alcune persone con diagnosi di HIV sono in grado di eradicare il virus senza farmaci antiretrovirali o trapianti di cellule staminali, possedendo la capacità di sopprimere naturalmente il virus e ottenere una guarigione scientificamente verificabile. Gli scienziati chiamano questa piccola popolazione élite controllers, un soprannome che riflette la loro capacità unica di tenere a bada uno dei virus più noti. Due di questi pazienti hanno guadagnato fama nella letteratura scientifica negli ultimi mesi, ciascuno conosciuto soprattutto con un nome in codice: il paziente di San Francisco e un altro chiamato il paziente Esperanza. Entrambe sono donne che sono state citate nelle riviste mediche e nelle conferenze scientifiche per aver sradicato l’HIV dai loro corpi.
Oltre a questi due celebri esempi, una nuova ricerca del Ragon Institute di Boston ha individuato un gruppo più ampio di élite controllers – 58 in tutto – che sono stati anche in grado di tenere a bada il virus in virtù delle loro peculiari caratteristiche biologiche. Gli élite controllers sono stati confrontati con 42 pazienti HIV in terapia antiretrovirale, persone che rappresentano la stragrande maggioranza dei pazienti con diagnosi globale di HIV.
Scrivendo in Science Translational Medicine, gli immunologi dell’istituto riferiscono di aver scoperto un pozzo profondo di nuovi indizi che indicano l’insolita capacità degli élite controllers di sradicare il virus. Uno dei motivi risiede nella potente risposta immunitaria, ma un altro si concentra dove le sequenze genetiche virali latenti sono bloccate nel genoma umano. Queste sequenze tendono ad essere annidate nei cromosomi in regioni remote, dove hanno meno probabilità di replicarsi, ma più probabilità di essere scovate dal sistema immunitario.
La ricerca sta aprendo una nuova finestra di conoscenza su cosa significa essere infettati dall’HIV, un virus che si stima colpisca 38 milioni di persone a livello globale. Sono milioni i morti in tutto il mondo da quando la pandemia di HIV è iniziata 40 anni fa. La maggior parte dei pazienti prende farmaci antiretrovirali per tutta la vita per tenere sotto controllo il virus, ma gli élite controllers possono tenere sotto controllo l’HIV per lunghi periodi senza bisogno di farmaci. Anche se la paziente di San Francisco è stata infettata nel 1992, ha tenuto a bada il virus per decenni. La sua vita, e quella di altri élite controllers, smentisce il dogma a lungo sostenuto che l’infezione da HIV sia invariabilmente a vita.
Queste nuove scoperte si uniscono a una crescente mole di lavoro che potrebbe alla fine gettare le basi per futuri sviluppi a livello farmaceutico per aiutare la stragrande maggioranza dei pazienti con HIV a eliminare il virus sulla base dei principi che gli scienziati stanno imparando dagli élite controllers. “La crescente evidenza suggerisce che la regolazione durevole, senza l’aiuto di farmaci, della replicazione dell’HIV-1 è abilitata da risposte immunitarie cellulari efficaci”, ha scritto l’autore principale, il dottor Xiaodong Lian, insieme ai suoi colleghi. Lian e altri membri del team hanno studiato ciò che chiamano le sottili “impronte” del sistema immunitario che rivelano come gli élite controllers sono in grado di eliminare l’infezione da HIV senza farmaci. I dati del loro lavoro sperimentale suggeriscono che i virus dell’immunodeficienza umana negli élite controllers affrontare una maggiore pressione da parte delle cellule del sistema immunitario. Di conseguenza, i virus non sono in grado di schivare il formidabile esercito che li attacca.
Il team di Boston sapeva che il sistema immunitario è un vero e proprio arsenale capace di una potente attività antivirale. Tuttavia, per la maggior parte delle persone infettate dall’HIV la risposta immunitaria è gravemente paralizzata, ed è per questo che i farmaci antiretrovirali sono fondamentali per la sopravvivenza. I farmaci funzionano impedendo al virus di replicarsi. “Abbiamo completamente tracciato gli effetti delle risposte immunitarie antivirali sulle sequenze provirali sia intatte che difettose degli élite controllers“, ha affermato Lian nel rapporto, riferendosi allo stato virale in cui l’HIV inserisce il suo materiale genetico nel DNA di una cellula ospite.
La parola “provirale” non è solo la chiave per comprendere ciò che Lian e colleghi stavano studiando, ma è anche fondamentale per capire la permanenza dell’infezione da HIV nella stragrande maggioranza delle persone che contraggono il virus e si affidano ai farmaci antiretrovirali. Un provirus è una sequenza genetica che si è integrata nel DNA dell’ospite. Questo atto furtivo permette al virus di rimanere latente e nascondersi nel corpo.
Piuttosto che replicarsi come un virus in libera circolazione, l’HIV si replica insidiosamente quando la cellula ospite si replica, il che significa che quando la cellula è quiescente e non si replica, nemmeno l’HIV lo fa. E poiché la sequenza provirale si è insinuata nel DNA dell’ospite, il sistema immunitario non viene avvisato della presenza dell’HIV durante questo periodo di latenza del provirus. Infatti, quando l’HIV si integra nel meccanismo genetico dell’ospite infiltrando copie del suo genoma nel DNA dell’ospite, sta creando quello che è noto come un serbatoio virale.
Lian e il team del Ragon Institute hanno scoperto che per gli élite controllers, l’infezione da HIV funziona in modo diverso, una conclusione che hanno tratto studiando sia i provirus intatti che quelli difettosi perché entrambi erano presenti nei cromosomi degli élite controllers. Hanno anche scoperto che i provirus dei controllers avevano meno mutazioni rispetto a quelli delle persone che hanno bisogno di terapia antiretrovirale. Le mutazioni spesso si evolvono per aiutare il virus a sfuggire al riconoscimento delle cellule T. Un’altra scoperta riportata dal team di Ragon ha rivelato che i provirus negli élite controllers hanno maggiori probabilità di essere identificati in regioni cromosomiche dove non si replicano facilmente, ma possono essere senza fatica rilevati dai pattugliatori del sistema immunitario.
Risultati come questi hanno aiutato gli immunologi – quelli del Ragon Institute e altri in tutto il mondo – ad evidenziare le differenze tra gli élite controllers e le persone che necessitano di una terapia antiretrovirale per tutta la vita. “Studi recenti hanno iniziato a svelare le differenze pronunciate tra i serbatoi virali persistenti negli élite controllers e la maggior parte degli individui trattati con antiretrovirali”, ha scritto Lian. Tutte le nuove scoperte stanno aiutando a svelare parte del mistero che sta alla base del fenomeno dell’élite control. Il Ragon Institute ha riportato sulla rivista Nature l’anno scorso che la paziente di San Francisco, un élite controllers, non aveva sequenze provirali intatte nel suo genoma. È completamente libera dall’HIV. Sulla base della ricerca del Ragon Institute, questo suggerisce che il sistema immunitario della Paziente di San Francisco potrebbe aver eliminato completamente il serbatoio dell’HIV della donna. Gli scienziati si riferiscono a questo raro evento come una “cura sterilizzante”. Altri due pazienti, il defunto Timothy Brown della California, ampiamente conosciuto come il Paziente di Berlino, e Adam Castillejo del Regno Unito, che è stato soprannominato il Paziente di Londra, sono stati entrambi dichiarati guariti dall’HIV. Entrambi gli uomini, tuttavia, avevano subito trapianti di cellule staminali per il cancro, che ha portato i loro sistemi immunitari ad eliminare il virus. Brown è morto nel 2020 dopo che il cancro del sangue è ricomparso in modo aggressivo. Né il paziente di San Francisco né il paziente di Esperanza hanno subito una trapiantoa di cellule staminali, nota anche come trapianto di midollo osseo, che fornisce ai pazienti una nuova qualità di sangue.
Come la Paziente di San Francisco, la Paziente Esperanza, un élite controllers argentino, non aveva provirus HIV intatti quando gli scienziati hanno studiato 1,19 miliardi di cellule del sangue e 500 milioni di cellule legate ai tessuti. Un rapporto sul suo caso è stato pubblicato il mese scorso dagli scienziati del Ragon Institute negli Annals of Internal Medicine.
Tutti i risultati suggeriscono che alla fine si potrebbe scoprire un “percorso praticabile per una cura sterilizzante” per i pazienti che non sono in grado di farlo da soli, hanno detto gli scienziati dell’istituto, riassumendo la loro ricerca sulla paziente Esperanza. Altro lavoro, dicono questi esperti, ci aspetta.
Un altro campo della ricerca che dimostra quanto importante sia il terreno individuale nella nostra risposta alle aggressioni virali.
Fonte: Medical Press
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