Redazione
Il microbiota intestinale può cambiare quando inizia una terapia farmacologica. È il dato centrale di una ricerca pubblicata su Scientific Reports, rivista del gruppo Nature, che ha esaminato per dodici mesi ciò che accade nell’intestino dopo l’introduzione di semaglutide o empagliflozin, due farmaci utilizzati nel trattamento del diabete di tipo 2.
Gli autori hanno coinvolto 20 pazienti, 10 trattati con semaglutide e 10 con empagliflozin. Tutti assumevano già metformina a dose stabile e presentavano un BMI di almeno 32. I campioni fecali sono stati raccolti prima dell’inizio della nuova terapia e dopo uno, tre e dodici mesi. Il microbiota è stato analizzato attraverso il sequenziamento del gene 16S rRNA.
I ricercatori hanno osservato variazioni nella comunità microbica durante il trattamento, senza rilevare però cambiamenti significativi nella diversità complessiva del microbiota. È una distinzione importante: lo studio segnala una modifica della composizione batterica, mentre non documenta una perdita generale di diversità.
Il microbiota cambia insieme alla terapia
Per capire l’effetto dei due medicinali, gli autori hanno confrontato la composizione del microbiota prima del trattamento con quella osservata nei diversi momenti successivi. Le variazioni riguardavano alcuni generi batterici e specifiche funzioni metaboliche. Nel gruppo trattato con semaglutide, diverse associazioni tra caratteristiche del microbiota e parametri clinici sono emerse durante l’analisi; dopo la correzione statistica per i confronti multipli, alcune associazioni sono rimaste significative, mentre molte altre hanno perso significatività.
Nel gruppo empagliflozin sono state individuate 179 associazioni nominalmente significative su 4.137 analizzate, ma nessuna è rimasta significativa dopo la correzione per i confronti multipli. Gli autori hanno comunque osservato associazioni tra alcuni generi batterici, tra cui Prevotellaceae NK3B31 group, Candidatus Soleaferrea ed Escherichia-Shigella, e la variazione dell’emoglobina glicata. Anche la dinamica temporale è interessante. Le differenze tra la composizione iniziale e quella osservata dopo dodici mesi non risultavano particolarmente evidenti in alcuni confronti, mentre variazioni più marcate emergevano tra il terzo e il dodicesimo mese. Questo suggerisce che il rapporto tra trattamento e microbiota possa evolvere nel corso della terapia.
I batteri presenti prima del farmaco possono fare la differenza
La ricerca ha studiato anche una seconda domanda: il microbiota presente prima dell’inizio della terapia può contribuire a prevedere la risposta al farmaco? I risultati vanno in questa direzione. Nel gruppo semaglutide, sei generi batterici sono risultati associati alla variazione dell’HbA1c, uno dei principali parametri utilizzati per valutare il controllo della glicemia. Anche nel gruppo empagliflozin sono state individuate associazioni tra caratteristiche iniziali del microbiota e cambiamenti dell’HbA1c, anche se nessuna ha superato la correzione per i confronti multipli.
Gli autori interpretano questi risultati come un possibile punto di partenza per una medicina più personalizzata, nella quale la composizione del microbiota potrebbe contribuire in futuro a prevedere quale paziente risponderà meglio a una determinata terapia. Al momento si tratta di un’ipotesi da verificare con studi molto più ampi.
Quanto hanno funzionato i farmaci?
Nel corso dello studio entrambi i trattamenti hanno prodotto variazioni dei parametri clinici. Dopo tre mesi, l’HbA1c era diminuita in media dell’1,11% nel gruppo semaglutide e dello 0,88% nel gruppo empagliflozin. A dodici mesi la riduzione media rispetto all’inizio era rispettivamente dell’1,4% e dello 0,48%. Nel gruppo semaglutide si è osservata inoltre una riduzione media del BMI di 5,61 punti dopo dodici mesi. Nel gruppo empagliflozin, il BMI medio era invece aumentato di 0,7 punti a dodici mesi. Il lavoro mette quindi sullo stesso piano due fenomeni che possono essere osservati contemporaneamente: la terapia modifica i parametri clinici e si accompagna a cambiamenti nella comunità microbica intestinale. Il microbiota iniziale, inoltre, mostra caratteristiche associate alla risposta successiva.
Il rapporto tra farmaci e microbiota è bidirezionale
Gli autori inseriscono questi risultati in un quadro di ricerca già più ampio. Il rapporto tra medicinali e microbiota è infatti bidirezionale: i farmaci possono modificare la comunità batterica e i microrganismi intestinali possono a loro volta trasformare alcuni principi attivi, influenzandone metabolismo, concentrazione, efficacia e potenzialmente anche tossicità. Questo fenomeno è già stato studiato per diversi medicinali, tra cui metformina, antidepressivi, inibitori della pompa protonica e antipsicotici. La metformina rappresenta uno degli esempi più conosciuti: il farmaco modifica il microbiota e il microbiota può partecipare ad alcuni dei suoi effetti metabolici. Semaglutide ed empagliflozin aggiungono quindi due farmaci di uso più recente a un campo di ricerca in rapida espansione.
Cosa sappiamo dopo un anno e cosa ancora manca
Lo studio ha una durata di 12 mesi e coinvolge soltanto 20 persone. Inoltre, la scelta del trattamento non è stata randomizzata: nella normale pratica clinica, i pazienti con caratteristiche più severe potevano avere maggiori probabilità di ricevere semaglutide, mentre empagliflozin veniva utilizzato più frequentemente in presenza di alcune complicanze cardiovascolari o renali.
Questi elementi impongono cautela nell’interpretazione dei risultati. La ricerca mostra un’associazione tra terapia e microbiota e individua segnali interessanti sulla possibile capacità del microbiota di predire la risposta al trattamento. Non dimostra che le modificazioni osservate siano dannose e non permette di stabilire quali possano essere le conseguenze di un’esposizione farmacologica protratta per molti anni. Una terapia cronica può significare un’interazione ripetuta tra il farmaco e l’ecosistema intestinale. Sapere che il microbiota cambia durante il trattamento non basta ancora a stabilire che cosa significhino questi cambiamenti dopo dieci o vent’anni di esposizione. La ricerca apre quindi una strada importante: valutare i medicinali anche in relazione al loro rapporto con il microbiota e studiare nel tempo le conseguenze di queste interazioni.
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